Il sistema del neuropeptide oressina: attività fisica e funzione ipotalamica durante l’invecchiamento

 In Attività fisica, Benessere

C’è un crescente bisogno di nuovi impieghi terapeutici per l’attività fisica. Per attività fisica si intende qualunque movimento, da quelli spontanei a bassa intensità agli esercizi volontari ad alta intensità. La regolazione del movimento è distribuita in numerose aree del cervello e substrati neurali, ma i meccanismi molecolari e cellulari specificatamente coinvolti nella mediazione tra i diversi livelli di attività sono ancora parzialmente sconosciuti. L’ipotalamo gioca un ruolo centrale, coordinando diversi sistemi segnalatori tra cui il neuropeptide oressina. I neuroni che producono oressina integrano le informazioni fisiologiche e metaboliche per coordinare vari stati comportamentali e modulare l’attività fisica in risposta agli stimoli ambientali.

Attività fisica e il sistema del neuropeptide oressina

L’attività fisica è in grado di migliorare la salute generale, ad esempio prevenendo l’obesità e riducendo declino cognitivo associato all’età. L’attività fisica spontanea (SPA) indica il tempo passato in piedi e a camminare, ma non l’esercizio volontario: l’energia spesa in queste attività viene definita “termogenesi con attività non di esercizio”. L’esercizio fisico è una parte necessaria di uno stile di vita sano ma molte persone non possono o vogliono svolgerlo, pertanto si stanno cercando soluzioni alternative per ottenere e mantenere un peso salutare. La SPA è un ottimo candidato, ma non abbiamo ancora una conoscenza sufficiente dei meccanismi cerebrali che la regolano. Terapie volte all’aumento della SPA contribuirebbero a risultati clinici migliori nel trattamento dell’obesità e della sindrome metabolica, patologie ad alta incidenza nei paesi sviluppati. Le attuali ricerche stanno indagando nello specifico i cambiamenti nel neuropeptide oressina durante l’invecchiamento normale e patologico. Il sistema segnalatorio dell’oressina regola una serie di comportamenti complessi, tra cui il sonno/veglia, la gratificazione, l’apporto di cibo e la SPA, con un effetto generale sulla spesa energetica. L’attività neuronale dell’oressina è influenzata da diverse variabili ambientali e fisiologiche, tra cui il digiuno e i ritmi circadiani. La sua funzione varia con lo stile di vita e l’età, e così varia l’abilità di influenzare fattori che contribuiscono all’accumulo patologico di peso. Chiarire l’impatto di queste variabili sulla SPA indotta dall’oressina faciliterebbe lo sviluppo di migliori programmi terapeutici per la prevenzione e la cura dell’obesità.

Oressina: trasmettitori e ricettori

Il sistema segnalatorio dell’oressina è formato da due peptidi (oressina A e B) e due ricettori proteici accoppiati (OXR1 e OXR2). L’oressina A ha affinità con entrambi i ricettori mentre la B si lega preferibilmente a OXR2. Gli studi di laboratorio hanno notato la natura eccitatoria dei ricettori, in grado di influenzare il sistema neurale e contribuire nello specifico all’accumulo di peso e ai ritmi sonno-veglia. Come gli altri neurotrasmettitori l’oressina si degrada con il tempo, non essendo in grado di rigenerarsi.
Gli effetti comportamentali e fisiologici dipendono dall’area cerebrale di azione: in altre parole l’area del cervello in cui i segnali dell’oressina vengono manipolati determina lo specifico effetto prodotto, sia a livello comportamentale che cellulare. Non è perciò ancora chiara la corrispondenza dicotoma tra funzione e sottotipo di ricettore, perché è necessario chiarire anche l’influenza dell’area cerebrale interessata.

Neuroni produttori di oressina

Nel cervello dei mammiferi, i neuroni produttori di oressina sono concentrati nell’ipotalamo laterale, nell’aera perifornicale e nell’ipotalamo dorsomediale. Le fibre produttrici di oressina si trovano nel sistema nervoso centrale, inclusi i nuclei nelle aree corticali e limbiche, nelle ganglia basali, nel mesencefalo, nel midollo allungato e nel midollo spinale. Oltre all’oressina, questi neuroni sintetizzano il glutammato e altri neuropeptidi, in particolare la dinorfina. L’attività neuronale dell’oressina è influenzata da una serie di molecole metaboliche segnalatorie (glucosio, leptina, aminoacidi) e fattori ambientali: ad esempio i livelli di attività nei neuroni produttori di oressina aumentano durante la fase di veglia dei cicli circadiani e durante il digiuno o periodi di restrizione calorica. Questi neuroni, a loro volta, regolano processi fisiologici e comportamentali che hanno un grande impatto sull’equilibrio energetico e lo stato metabolico, l’attività fisica, i livelli di glucosio nel sangue e l’apporto di cibo.
Dal momento che i neuroni produttori di oressina hanno il compito noto di modulare diversi comportamenti, è stato suggerito che ne esistano sottopopolazioni con funzioni specifiche, ma non abbiamo ancora conferma di questa teoria. Le ipotesi più accreditate propongono che i neuroni localizzati nell’ipotalamo laterale regolino i comportamenti di gratificazione, mentre quelli delle aree perifornicale e dorsomediale siano coinvolti nell’eccitamento e nello stress. Questa teoria è parzialmente supportata dall’osservazione delle reazioni neurali di zone specifiche in risposta a determinati stimoli, ma si tratta di un criterio poco: è più utile osservare e descrivere le variabili elettrofisiologiche e morfologiche.

Oressina e spesa energetica

Dal momento che l’oressina modula il metabolismo energetico, l’eccitamento e l’attività fisica, ha un ruolo nel contrastare l’obesità aumentando la SPA e la spesa energetica. Gli animali da laboratorio senza un sistema oressina funzionante diventano obesi pur consumando meno calorie della loro controparte selvatica. L’accumulo di peso patologico in questi animali è probabilmente da imputare ad uno squilibrio energetico causato dalla ridotta attività fisica. Di contro, gli esemplari a cui è stata somministrata ripetutamente dell’oressina A tramite iniezioni, in particolare nell’ipotalamo laterale rostrale, hanno perso peso e hanno sviluppato una maggior propensione alla SPA, alla spesa energetica e alla regolamentazione dell’apporto alimentare. Gli effetti sulla SPA sono verificabili dopo pochi minuti dall’assimilazione, mentre gli effetti sul peso sono maggiormente dilazionati nel tempo.

Oressina, spesa energetica e obesità

La forte connessione tra i segnali dell’oressina, la SPA e la termogenesi ad essa dovuta rendono questo trasmettitore un interessante elemento per la lotta all’obesità. Tra i ratti da laboratorio allevati con una dieta ad alto tasso di grassi, quelli con una migliore risposta agli stimoli dell’oressina ingrassano più difficilmente e non diminuiscono il tasso di SPA svolta in seguito all’accumulo di peso. Questi dati fanno intuire che un’alta risposta all’oressina aumenti la resistenza all’obesità indotta dalla dieta e che il trasmettitore sia in grado di regolare la spesa energetica tramite la SPA e la sua termogenesi.
Tra gli umani obesi è stata notata una carenza dei livelli di oressina in circolo e una risposta attenuata dei suoi ricettori nei tessuti adiposi, ma a causa della mancanza di studi non siamo ancora in grado di capire la diversa influenza delle risposte individuali all’oressina e i fattori ambientali come una dieta ipercalorica e la sedentarietà nello sviluppo dell’obesità, ma sappiamo sicuramente che l’attività fisica è in grado di migliorare i risultati clinici nella cura di questa patologia anche in età avanzata.

Oressina, spesa energetica e narcolessia

Nella narcolessia con catalessi si verifica una perdita quasi completa della produzione centrale di oressina. La narcolessia, sia umana che animale, si accompagna con un BMI più alto, una maggior incidenza dell’obesità e un minore tasso di attività fisica. In realtà solo uno studio ha riportato livelli di oressina in circolo più bassi della norma nei pazienti narcolettici. Per quanto non ci sia modo di comprendere la concentrazione di oressina nei tessuti periferici in caso di narcolessia, sono inequivocabili le alterazioni nel ritmo sonno-veglia causate da una più difficile ricezione del trasmettitore.

Oressina centrale e fisiologia periferale

L’oressina, come abbiamo visto, agisce in modo da mantenere un equilibrio energetico salutare spingendo a fare attività fisica, sia a livello cerebrale che nei tessuti periferici per regolare i processi fisiologici che contribuiscono al peso corporeo, in particolare la mobilitazione e l’uso del glucosio e la differenziazione degli adipociti. La maggior parte della produzione di oressina avviene nell’ipotalamo ma sono coinvolte anche altre aree nel sistema nervoso enterico e negli organi secretori, per cui una frazione dell’oressina prodotta circola nel plasma: inoltre, quella somministrata artificialmente per via endovenosa è in grado di agire a livello centrale e di avere quindi applicazioni cliniche.
I ricettori dell’oressina si trovano anche in svariati tessuti, come quello adiposo, le gonadi e le viscere, con livelli piuttosto bassi eccezion fatta per le ghiandole adrenali dei ratti, che collegano questo trasmettitore alle risposte date agli stimoli fisiologici e ambientali.
Numerosi studi indicano una correlazione tra i segnali centrali dell’oressina e i cambiamenti patologici nella fisiologia periferale, come l’obesità indotta dalla dieta e l’accumulo di peso dovuto all’età, anche quando il sistema periferico funziona normalmente; al contrario, i topi di laboratorio sottoposti a digiuno e contemporaneamente ad uno stimolo del sistema oressina promuovono la mobilitazione del glucosio nel sangue, influenzando positivamente la risposta dell’organismo ad uno squilibrio energetico.

Effetti dello stile di vita sull’attività fisica e sul sistema oressina

È ormai chiaro che dell’attività fisica aerobica moderata ha un effetto positivo sulla salute e sul peso corporeo, oltre che sull’aumento delle capacità cognitive. Si tratta di un’interazione reciproca, perché le scelte fatte durante la vita e l’invecchiamento, come il consumo calorico eccessivo, hanno un impatto diretto o indiretto sui livelli di attività fisica e sul sistema dell’oressina. Sono stati più volte evidenziati gli effetti di uno stile di vita sedentario sul peso corporeo e sulla salute: gli individui obesi passano molto meno tempo a svolgere attività fisica rispetto alle persone in forma: questa differenza si traduce in una spesa energetica addizionale di 5kcal/kg nelle persone non obese, mentre la riduzione della termogenesi da SPA nelle persone obese varia da individuo a individuo.
Come abbiamo visto, i livelli di oressina modulano e sono a loro volta influenzati dai livelli di attività fisica, in particolare in risposta all’alimentazione e alla disponibilità energetica, e sono ostacolati in caso di obesità. Regolano anche la concentrazione di glucosio, per cui gli stati di iperglicemia potrebbero essere causati da un segnale di oressina insufficiente, che bloccherebbe la SPA e favorirebbe la comparsa di stati di sovrappeso. Le conseguenze a breve e lungo termine di dieta e stili di vita malsani sul sistema dell’oressina necessitano ulteriori studi.

Invecchiamento e sistema dell’oressina

Molte funzioni ipotalamiche, tra cui la SPA, i ritmi circadiani e le funzioni cognitive, variano con l’età. Il peso si accumula solitamente durante la mezza età, per poi sfociare in una graduale anoressia.
Sulla base delle considerazioni fatte riguardo l’influenza dell’oressina sulla spesa energetica e l’attività fisica, possiamo pensare che una minor attività fisica dovuta all’età comporta anche un minore fabbisogno energetico ed un calo dell’appetito. Molti anziani perdono ingenti quantità di peso a causa di gravi disequilibri nei meccanismi che regolano un metabolismo salutare, mentre altri hanno disturbi del sonno e declino cognitivo. Questi disturbi si possono ricondurre ad una compromissione del sistema segnalatorio dell’oressina.

Invecchiamento negli esseri umani

La recessione del sistema dell’oressina è stata osservata negli umani in una serie di condizioni collegate strettamente all’invecchiamento. Cali drammatici del peso corporeo spesso procedono il declino fisico e cognitivo delle malattie neurodegenerative, indicando malfunzionamenti nei processi neurologici e fisiologici che promuovono un equilibrio energetico salutare. Non è ancora chiaro se nei pazienti con il Parkinson e l’Alzheimer il calo di oressina sia progressivo a livello centrale, o si verifichino produzioni periferiche compensatorie.
Nelle donne in menopausa, livelli più alti di oressina in circolo corrispondono a un BMI inferiore, ma questi dati non sono affidabili per la valutazione dei livelli assoluti e dei loro effetti, mentre i dati assoluti non tengono conto dei cambiamenti nei ricettori: per comprendere le funzioni del sistema è necessario considerare tutti i fattori nel loro insieme, ed è per questo che non è ancora chiaro quali alterazioni dipendenti dall’età nell’attività fisica e nella composizione corporea siano da attribuirsi a cali nell’attività segnalatoria dell’oressina centrale o a meccanismi compensatori a livello periferico.

Invecchiamento negli animali

I test sugli animali mostrano chiari cali del sistema dell’oressina nell’ipotalamo e altre aree cerebrali dovuti all’età. L’età sembra avere un effetto uniforme sulla sua produzione in tutte le aree interessate, per quanto non ci sia una vera e propria degenerazione neuronale. È stata osservata anche una ridotta risposta comportamentale e nella capacità dell’oressina di regolare i ritmi circadiani favorendo il tempo di veglia. Cala anche la capacità regolatoria negli aspetti della fisiologia periferale, come la regolazione degli zuccheri e degli adipociti, la sensibilità all’insulina e all’obesità indotta dalla dieta, la termogenesi nel tessuto adiposo bruno.

 

Per concludere, sono ancora necessari molti studi per comprendere a fondo i meccanismi neurali e molecolari che regolano l’influenza dell’oressina sulla SPA, in particolare durante l’invecchiamento. Per ora possiamo auspicare la formulazione di terapie volte ad aumentare l’attività fisica durante la vita per arginare il declino fisico e cognitivo dovuto all’età, inclusi approcci multifattoriali che influiscano anche sull’attività neurale e sul sistema segnalatorio dell’oressina.

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